乳腺癌的发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位。远处转移和多药耐药是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。医院刘彩刚教授团队始终坚持“创新是源动力”，一直致力于乳腺癌耐药转移的新机制及新靶点的探索，小分子药物的研发，并将研究成果转化为临床应用，建立了一套“高效、低毒、精准”且人文的治疗策略。

　　1.Nature子刊：三阳性乳腺癌“全口服”“去化疗”新辅助治疗方案新突破，刘彩刚团队牵头 MUKDEN 01研究全文发表。

　　三阳性乳腺癌是临床上最为复杂的一类乳腺癌。传统的治疗方法是分子靶向治疗联合化疗，效力不高，并且患者饱受恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等一系列不良反应。刘彩刚作为“东北肿瘤临床研究联盟”的负责人，创新性设计了“马来酸吡咯替尼联合CDK4/6抑制剂联合来曲唑新辅助治疗II-III期三阳性乳腺癌的开放、多中心Ⅱ期临床研究”，并于2020年7月至2022年6月，带领东北区域和内蒙古自治区的12家三甲医院，完成此项创新性原创研究。

　　2022年11月17日，MUKDEN 01研究在《Nature Communications》（IF=17.694）杂志发表，题目为《A multicentre single arm phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib and letrozole plus dalpiciclib for triple-positive breast cancer》。研究结果显示：吡咯替尼联合达尔西利联合来曲唑新辅助治疗II-III期三阳性乳腺癌的病理学完全缓解率（pCR）为30.4%，肿瘤残余负荷（RCB）0-I比率为55.7%，客观缓解率（ORR）为87.4%。

　　此项创新性方案显示出良好的病理学缓解，且安全性良好。同时免除了恶心呕吐、脱发等化疗带来的不良反应。该项“全口服”“去化疗”方案为老年人、不能耐受化疗的人群，以及年轻有生育需求的人群，提供了全新的治疗策略。

　　本项目即将启动全国多中心随机对照研究，对比传统靶向联合化疗方案，进一步确证此项创新性方案的治疗效力。

　　作为医院临床研究中心最早一批以GCP同质化标准进行统一管理的临床研究项目，本项目的整体进程与临床研究中心对于项目的全过程管理及服务协同提高、共同进步，代表了医院临床研究的高水平发展。

　　2.发现小分子药物通过靶向CRM1蛋白杀伤乳腺癌干性细胞并克服肿瘤耐药性

　　肿瘤耐药是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。此外，肿瘤产生耐药性也是细胞的防御性进化与适应性进化相结合的结果。CRM1蛋白又称为细胞核运输蛋白 （exportin-1），负责将肿瘤抑制蛋白如p53等以及关键转录调控因子如Survivin等从细胞核运输到细胞质，肿瘤细胞中的CRM1蛋白往往呈现异常高表达，从而使肿瘤细胞逃避凋亡或被调控的命运，是肿瘤细胞的一种内在防御性进化与适应性进化机制。

　　近日，刘彩刚团队（第一作者兼通讯作者）与大连理工大学杨永亮团队（通讯作者）合作在药物科学以及药剂科学领域的期刊里排名第三的《Drug Resistance Updates》（IF=22.84）杂志上，发表了题为《A highly potent small-molecule antagonist of exportin-1 selectively eliminates CD44+CD24-enriched breast cancer stem-like cells》的研究性论文。该研究首次报道了通过计算机辅助药物设计及人工智能模型相结合而发现的小分子药物LFS-1107通过靶向CRM1蛋白促成Survivin的细胞核聚集，进而下调STAT3蛋白以及相关通路，选择性杀伤CD44+CD24-乳腺癌干性细胞，并下调耐药性相关蛋白。

　　研究人员在前期工作中发现中药莱菔子的主要有效成分莱菔素（Sulforaphene）是CRM1蛋白的天然抑制剂，随后研究人员基于莱菔素的母体结构，利用计算机辅助药物设计与人工智能模型相结合的方法，进一步设计制备了莱菔素的合成衍生物LFS-1107。体外实验结果表明，LFS-1107通过靶向CRM1蛋白，选择性杀伤三阴性乳腺癌细胞，杀伤活性优于已上市的CRM1靶向抑制剂KPT-330。此外，LFS-1107能够增强化疗药物的杀伤活性，并克服肿瘤细胞的耐药。

　　3.揭示DNA损伤通过增加DNA机械柔性，进而激活cGAS介导的抗肿瘤免疫监视机制

　　识别损伤并启动免疫监视是生命体的基本能力。相应的，DNA既是遗传物质也是重要免疫原，可强烈激活机体的抗病毒抗肿瘤免疫监视。而肿瘤放化疗主要就是通过损伤DNA，激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）等，启动抗肿瘤免疫监视，进而杀伤肿瘤。但是，损伤的DNA如何激活cGAS，至今尚不清楚。

　　近日，刘彩刚团队与大连医科大学肿瘤干细胞研究院杨庆凯团队合作，在《Nature Communications》杂志上，发表了题为《DNA mechanical flexibility controls DNA potential to activate cGAS-mediated immune surveillance》的研究性论文。该研究首次报道了DNA损伤通过增加DNA机械柔性，进而激活cGAS介导的抗肿瘤免疫监视的机制。考虑到放化疗激活免疫监视在肿瘤治疗中的重要地位，cGAS对DNA柔性监视有望为改善肿瘤综合防治效果提供新的理论基础。

　　研究人员发现cGAS的结合会造成DNA弯曲，暗示DNA弯曲在识别损伤DNA中可能起到一定作用。进一步研究表明，cGAS能够进行DNA机械柔性监视；相应的，DNA损伤可通过增加DNA机械柔性进而激活cGAS。值得注意的是，传统上认为放化疗剂通过DNA损伤产生胞质DNA进而激活cGAS；而柔性监视模型提示即使是可修复的DNA损伤也可能激活cGAS介导的免疫监视。